Centre de Recherche sur les Nanomateriaux et l'Énergie
 
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Étude de l'interaction de médicaments cardiotoxiques avec les membranes modèles et le domaine du pore du canal potassique hERG impliqué dans le syndrome du QT long.
Thème : Biomatériaux | Domaines : RMN de l'état solide, Membranes modèles.

Le syndrome du QT long (LQTS) est une anomalie du muscle cardiaque caractérisée par une prolongation de l’intervalle de repolarisation entre les ondes Q et T sur l’électrocardiogramme. Ce syndrome peut être congénital ou acquis, et peut mener à des arythmies et même l’arrêt cardiaque. Le LQTS acquis (ALQTS) est causé par un effet secondaire de médicaments qui bloquent les canaux potassiques du human ether-à-go-go-related gene (hERG) retrouvés dans la membrane des cellules du myocarde. Celui-ci est composé de quatre sous-unités monomériques qui contiennent chacun six hélices transmembranaires (S1–S6), dont S5, S6, la petite hélice du pore (P) et le filtre de sélectivité (SF) qui composent le pore. Comme, la plupart des molécules qui bloquent l’activité du hERG interagiraient avec le pore du canal, notre recherche cible surtout des segments du domaine du pore, tel que le SF, qui a une séquence très différente de celle des autres canaux potassiques. Le canal hERG n’a jamais été cristallisé, donc sa structure est uniquement prédite par des études d’homologie de séquences avec des canaux K+ similaires.


L’objectif du projet consiste donc à mieux comprendre la structure du canal hERG et les bases moléculaires qui expliquent son blocage. Afin de mieux comprendre le mécanisme du ALQTS, nous allons aussi étudier l’interaction du pore avec des médicaments cardiotoxiques par résonance magnétique nucléaire (RMN). Considérant aussi la proximité de certaines régions du pore à la membrane, son rôle dans l’ALQTS sera vérifié par RMN de l’état liquide et solide en utilisant des membranes modèles de dimyristoylphosphatidylcholine (DMPC) et/ou dihexanoylphosphatidylcholine (DHPC). Connus sous le nom de « bicelles », ces bicouches lipidiques sont des matériaux fonctionnels qui miment les membranes cellulaires et seront employées en RMN de l’état liquide. Ces dernières s’organiseraient en bicouches de DMPC perforées dont les trous seraient stabilisés par la DHPC, ou en bicouches discoïdes dont la partie plane est faite de DMPC et les rebords, de DHPC. En RMN de l’état solide, des vésicules multilamellaires (MLV) de DMPC serviront de membranes modèles. À long terme, nos travaux vont contribuer à mieux comprendre le syndrome du ALQTS afin de concevoir des médicaments moins cardiotoxiques pour les humains.

Chercheurs : Isabelle Marcotte (NanoQAM).